Exosome (엑소좀과 마이크로바이옴)

최근에 채용 공고를 조금 찾아보다가 마이크로바이옴 분야와 관련해서 엑소좀에 대한 관심이 많아진 것 같다고 느꼈습니다. 

 

엑소좀은 세포 간 신호전달 물질로 최근 약물을 안전하게 전달할 수 있다는 것을 이점으로 주목받고 있는 세포 유래 물질입니다. 엑소좀 관련해서는 한글로 너무 잘 정리되어 있는 글이 있어 링크를 걸어놓겠습니다.

 

엑소좀(exosome) 개념, 역할과 향후 임상응용

 

 

오늘 주로 포스팅할 내용은 마이크로바이옴과 엑소좀을 어떻게 연관짓고 있는지에 대하여입니다. 이번 기회에 저도 자료 조사를 하면서 연구하는 것과 관련지을만한 것이 있는지 생각해 보는 시간을 가질 수 있을 것 같습니다.

 

---

1. 엑소좀 종류 및 관련 약어

엑소좀이 처음 발견되었을 때는 세포의 노폐물을 방출시키 위한 수단에 불과하다고 생각하여 그렇게 큰 의의를 두지 않았습니다. 그러나, 세포간 상호작용(정보교환)을 매개하는 수단으로도 사용된다는 것이 발견되고 나서 이에 대한 관심도가 높아져 많은 연구가 진행되고 있습니다. 특히, 장내 미생물에서 유래된 엑소좀은 숙주와의 정보교환을 하는데, 박테리아의 생물학적 구성요소들을 바깥 환경에 전달하여 다양한 생합성 기작에 관여합니다.

 

엑소좀은 세포내에서 생성되어 외부로 방출되는 소낭 (extraceullar vesicles, EVs) 의 일종으로 진핵생물체에서 세포간 정보 교환을 위해 분비되는 소포체의 일종입니다.

 

EVs 에는 Exosome, Ectosome, Apoptotic body 가 있습니다

 

EVs 에서 엑소좀은 다시 gram-negative bacteria 에서 유래하는 outer membrane vesicles (OMVs) 와 gram-positive bacteria 에서 유래하는 membrane vesicles (MVs) 로 나눌 수 있습니다.

 

미생물 유래 EVs 관련 연구 발전

 

2. 장내 미생물 군집의 다양한 미생물에서 유래된 엑소좀에는 다양한 물질이 담겨져 있음이 확인되었습니다.

장내 미생물은 다양한 기능을 갖는 여러 가지 물질들을 운반합니다. 

  1. Membrane components : 지질, 탄수화물, 단백질

  2. Luminal components : 단백질, 핵산, 대사체

  3. 다양한 종류의 RNA (mRNA, miRNA, tRNA 등) 

 

2-1. 다양한 종류의 RNA (mRNA, miRNA, tRNA 등) 들은 숙주 세포에 전달되어 숙주의 유전자 발현에 영향을 미칠 수 있습니다.

 

2-2. in vitro model 에서 E. coli 에서 유래된 OMV 가 몇몇 사이토카인과 키모카인의 분비와 발현을 유도한다는 것이 확인되었습니다.

 

2-3. Bacteroides thetaiotaomicron 을 구강투여한 마우스 모델에서 형광으로 표지된 EVs 가 간에 축적되는 것이 확인되었습니다.

 

이러한 실험 결과들은 장내 미생물에서 유래된 EVs 가 숙주와의 상호작용을 매개하는 생물학적 이동수단으로써 사용되며 간과 같은 목표로 하는 위치에 도달하게 할 수 있음을 증명하였습니다. 더 나아가 최근 장내 미생물 군집이 MAFLD 등의 위장질병과도 관련 있음이 확인된 것을 생각하면 장내 미생물 유래 EVs 역시 발병과 관련이 있을 수 있음을 예측해 볼 수 있습니다.

 

장내 미생물 유래 EVs 와 MAFLD 의 발병과의 연관성

 

 

장내 미생물이 분비하는 다양한 EV 중에서 특정 EVs 는 다양한 질병의 원인 인자로 작용하는 반면, 일부 EVs 는 질병으로부터 숙주를 보호하는 역할을 합니다. 다양한 종류의 EVs 의 작용 기전을 확보하고 이를 데이터화하는 것이 중요할 것으로 생각됩니다.

 

3. 장내 미생물의 EVs 가 위장관 질병에 관여하는 경우

 

먼저, 아래 링크의 표에서 다양한 기관에서 EVs 가 발병과 연관된 다양한 사례를 확인할 수 있습니다.

https://www.nature.com/articles/s12276-022-00748-6/tables/1\

 

 

그 중에서 위장관 관련 내용은 아래와 같습니다.

위장관	Gastric disease	Helicobacter pylori	H. pylori 와 그 EVs 는 IL-8 mRNA 와 해당 단백질의 발현을 유도하며 NF-kB 의 발현을 억제하는 단백질을 분해하여 결론적으로 IL-8 와 NF-kB 의 발현을 유도하여 다양한 위장관 질병의 발병에 관여합니다.
	Inflamattroy bowel disease	Vibrio cholera	V. cholera EVs 는 NOD1, NOD2 신호전달체계를 활성화시켜 NK-kB 와 염증성 면역 반응을 유도합니다. 이는 크론병과 같은 염증성 질병과 관련이 있습니다.
		Escherchia coli	E. coli 의 EVs 는 장내 상피 세포의 NOD1 신호전달체계를 활성화시킵니다.

 

 

4. 장내 미생물의 EVs 의 질병 치료와 관련된 잠재적 가능성

 

마찬가지로, 아래 링크의 표에서 미생물 유래 EVs 가 질병을 치료하는 기작에 대해 확인할 수 있습니다.

https://www.nature.com/articles/s12276-022-00748-6/tables/3\

 

Inflammatory  bowel disease	Lactobacillus paracasei	1) In vitro model 에서 L. paracasei EVs 가 염증성 사이토카인 (IL-1α, IL-1β, IL-2, and TNF-α) 의 발현을 억제시키는 것을 확인하였습니다. 2) In vivo mouse model 에서 L. paracasei EVs 의 구강투여가 체중 감소를 완화시키고, 결장 길이를 유지하는 등 disease activity index 가 감소되는 것을 확인하였습니다.
	Lactobacillus kefir	Lactobacillus EV type (L. kefir) 의 투여는 IBD mice 에서 체중 감소와 rectal bleeding 을 완화시키고 분변의 형태 등이 긍정적으로 변화하는 것을 확인하였습니다.

 

 

 

장내 미생물에서 유래하는 엑소좀이 숙주에 어떤 영향을 미칠 수 있는지에 대해 정리해 봤는데 사이토카인 관련 기작이 많이 확인되고 있는 것 같습니다. 염증 인자 관련 지식이 부족하여 결과를 서술하는 데에 조금 부족함이 많아 간단한 참고용으로 보시는 게 좋을 것 같습니다.

 

 

# reference

 

1) Zhang, Binbin, et al. "The potential role of gut microbial-derived exosomes in metabolic-associated fatty liver disease: Implications for treatment." Frontiers in Immunology 13 (2022): 893617.

 

2) Yang, Jinho, et al. "A new horizon of precision medicine: combination of the microbiome and extracellular vesicles." Experimental & molecular medicine 54.4 (2022): 466-482.